分享 | 7种药物有效血药浓度参考范围的探讨
发布日期 ：
2023-09-25
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治疗药物监测

TDM
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治疗药物监测（therapeutic drug monitoring ，TDM）是临床药学工作的一个重要组成部分 ，是进行个体化治疗的手段之一 。随着现代分析技术水平的提高 ，血药浓度测定日渐成熟 。近期本院临床药学室拟增加万古霉素 、卡马西平 、丙戊酸钠 、地高辛 、环孢素 、他克莫司和吗替麦考酚酯这7种药物的 TDM ，在筹措过程中 ，发现文献报道及部分医院的有效血药浓度范围不十分明确 。经咨询几家已经开展 TDM 的医院 ，其中有的医院并未给出有效血药浓度范围 ，有的医院给出的血药浓度范围过于宽泛 ，无参考价值 ，有失监测初衷 。故笔者通过查找文献 ，分析能够达到药物治疗目的的最低有效浓度和出现中毒反应的最小中毒浓度 ，以期作为临床 TDM 值的参考范围 。









一 7种药物有效血药浓度

Blood
concentration

万古霉素（VAN）
01

Eli Lilly Japan K.K,Seishin Laboratories 生产的注射用盐酸 VAN 说明书中注明 ：静滴结束 1~2 h 后血中浓度（即峰浓度）为 25~40μg·mL-1 ，最低血药浓度不超过10μg·mL-1 。同时指出 ，峰浓度 60~80μg·mL-1 以上 ，谷浓度超过30μg·mL-1 ， 可出现肾 、听力损害等副作用 。国内已发表文献大多以 5~10μg·mL-1为推荐治疗谷浓度 。2009 年美国有关指南推荐 ，VAN 的谷浓度应达到10~20μg·mL-1 ，而菌血症 、心内膜炎 、骨关节炎 、脑膜炎以及院内感染的肺炎患者应达到15~20μg·mL-1 ；国外有报道 ，VAN 对 MRSA HAP 的临床治疗失败率为40.0% ，其最低抑菌浓度 (MIC) 增高可能是原因之一 。国内有研究发现 MRSA 菌株的高 MIC 值患者的 VAN 临床治疗无效率 、病原菌未清除率及复发率均高于低 MIC 值患者 。因此 ，本院采用美国指南推荐的标准作为患者 VAN 谷浓度值的有效参考范围 ，这也与 VAN 临床应用剂量专家组推荐一致 ；其峰浓度参考说明书的规定为 25~40μg·mL-1 ，最高不得超过60μg·mL-1 。


卡马西平（CBZ）
02

通过查阅不同生产厂家的 CBZ 药品说明书 ，发现其有效血药浓度表述不一 ：北京太洋药业有限公司和河南天方药业股份有限公司的 CBZ 的说明书中没有明确该药的血药浓度范围 ；北京紫竹药业有限公司 、赛诺菲（杭州）制药有限公司和齐鲁制药有限公司的说明书明确血药浓度范围为“维持血药浓度应在 4～12μg·mL-1” ；北京诺华制药有限公司的说明书表述为“在治疗范围”的稳态血浆浓度具有极大的个体差异 ：据大多数患者在4~12μg·mL-1（ 即 17~50μmol·L-1）” 。多数参考文献和《临床用药须知》中明确 CBZ 成人有效血药浓度为 4~12μg·mL-1 。郭桂梅研究发现 ，采用 Dimension 临床生化系统及CRBM Flex试剂盒测定CBZ谷浓度 ，当 CBZ 血药浓度在 8~10μg·mL-1 ，甚至>10μg·mL-1时其疗效仍较差 ，故不应盲目增加 CBZ 的剂量 ，即使达到中毒剂量 ，其疗效也可能没有变化 。我院常备的 CBZ 为北京诺华制药有限公司和齐鲁制药有限公司两个厂家生产的药品 ，将其有效血药浓度范围界定在 4~12μg·mL-1 。李苗霞等研究发现 ，采用荧光偏振免疫法测定 CBZ 谷浓度值 ，CBZ 在血药浓度< 4μg·mL-1时 ，控制癫痫发作的有效率为46.43% ，因此 ，TDM 不是制定和调整 CBZ 给药方案的唯一依据 ，医师首先一定要结合临床症状来实施个体化的药物治疗 。


丙戊酸钠（VPA）
03

有研究报道 ，VPA 不同血药浓度范围内都出现了不良反应 ，随着血药浓度的增加 ，不良反应的发生率有增多的趋势 。《临床用药须知》将 VPA 有效血药浓度范围界定为50~100μg·mL-1 。而赛诺菲（杭州）制药有限公司说明书按 VPA 的适应证提供了不同的有效范围参考值 ：抗癫痫为40~100μg·mL-1 ；抗躁狂为 50~125μg·mL-1 。刘立丽等研究发现 ，采用荧光偏振免疫法测定 VPA 谷值 ，其血药浓度与疗效呈低度相关 ；在血药浓度低于常规的有效范围（< 50μg·mL-1）时 ，仍有45.7% 的患者控制良好 。从文献中不能确定其< 50μg·mL-1 患者组中介于40~50μg·mL-1 的患者比例有多少 ，故也难以判断其< 40μg·mL-1 患者的控制情况 。大部分文献中 VPA 抗癫痫的有效范围参考值也界定在 40~100μg·mL-1 。曾艳等研究发现 ，采用荧光偏振免疫法测定 VPA 谷值 ，其血药浓度在 90~160μg·mL-1的患者均未出现严重不良反应或肝功能 、血常规指标的严重异常 。因此 ，VPA 血清浓度> 100μg·mL-1是否定位为危急值还值得商榷 ，但应严密监测患者肝功能 、血常规 。本院最终以赛诺菲（杭州）制药有限公司说明书提供值（表 1）为有效范围参考值 。


地高辛（DIG）
04

有研究表明 ，DIG 中毒的发生与血药浓度有一定的关联性 ，可通过监测血药浓度来预防 DIG 中毒的发生 。DIG 说明书中对其血药浓度相关提示如下 ：“地 高辛血药浓度为> 2.0~2.5 ng·mL-1 ，应警惕地高辛药物过量或毒性反应” 。2010 年版《临床用药须知》中 DIG 的治疗血药浓度为 0.5~2.0 ng·mL-1 。2010 年版发布后 ，大部分文献依然采用 0.8~2.0 ng·mL-1 为 DIG 的血药浓度参考范围。基于保证临床疗效考虑 ，本院按 0.8~2.0 ng·mL-1 为 DIG 的血药浓度的参考标准 。


环孢霉素（CsA）
05

国内关于 CsA TDM 的文献很多 ，本院肾移植患者采用以 CsA 为主的三联免疫抑制方案时 CsA 的血药浓度参考对存活3年 、7年和10年以上肾移植患者 CsA TDM 的分析结果 。心脏移植患者用药主要参考安贞医院的临床疗效研究结果 。早在1998年就有关于肝移植术后 CsA 谷浓度适宜范围为 300 ~ 500 ng·mL-1 ，不宜超过 500 ng·mL-1 ，否则易出现不良反应的报道 。2002年孙燕燕等报道 ，应用 CsA 时可使谷浓度于术后早期维持在 250~350 ng·mL-1 ，3 个月后维持在200~300 ng·mL-1 。杨勤玲等对 CsA 的峰浓度值进行了监测并提出其参考范围 。仅查到骨髓移植患者 CsA 谷浓度的参考范围 。王羽等研究发现 ，造血干细胞移植患者 CsA 的谷浓度在 150~300 ng·mL-1可获得较好的抗排异效果 ，且 ADR 发生率低 。白薇等报道 ，CsA 为目前公认的治疗获得性单纯红细胞再生障碍贫血（PRCA）的首选药 ，并提出治疗 PRCA 的最低有效血药浓度为75 ng·mL-1 。血红蛋白恢复正常或提升30 g·L-1 后 ，只需较小的维持治疗量与较低的 CsA 浓度 ，即最低维持浓度为 54~61.98 ng·mL-1 。


他克莫司（FK506）
06

安斯泰来制药 (中国) 有限公司生产的他克莫司胶囊（普乐可复）说明书中指出 ，他克莫司全血谷浓度维持在20 ng·mL-1 以下， 大多数患者临床状况可控 。其说明书对服用 FK506 的肾移植患者推荐参考值如下 ：术后1个月内目标全血谷浓度为 6~15 ng·mL-1 ，第 2~3 个月为 8~15 ng·mL-1 ，第 4~6 个月后为 5~10 ng·mL-1 ，并维持 ；对服用 FK506 的肝移植患者推荐参考值如下 ：术后1个月内目标全血谷浓度为10~15 ng·mL-1 ，第 2~3 个月为7~11 ng·mL-1 ， 第 4~6 个月后为 5~8 ng·mL-1 ，并维持 。2010 年中华医学会器官移植学分会撰写的《他克莫司在临床肝移植中的应用指南》中推荐的 FK506 目标全血浓度值与上述说明书中参考值一致 。中华医学会器官移植学分会撰写的《他克莫司在临床肾移植中的应用指南》中推荐的 FK506 目标全血浓度值较上述说明书更加详细 ，见表1 。其中仅列出文献提及的普通人群参考范围 。


吗替麦考酚酯（MMF）
07

MMF 在体内分解为活性代谢产物麦考酚酸 （MPA） ，临床主要监测 MPA 的血药浓度 。唐崑等研究报道 ，肾移植患者临床依据经验用药时 ，其体内 MPA 谷浓度差异非常大 ，提示 MPA TDM 的必要性 ，同时该研究初步推测 MPA 合并 CsA 时的血药浓度参考范围为 0.1395~3.3684 μg·mL-1 ， 合并 FK506 时为 0.16401~13.7028 μg·mL-1 。Shaw 等研究报道给予 MMF 1 日 2 次 ，1 次 1 g ，其服药后 12 h 内的 MPA 曲线下面积（AUC）相差 10 倍 。Le Meur 等研究表明，每日服用 MMF 2 g ，第 7 天患者的平均 MPA AUC 为 27.7 mg·h·L-1 ，至 3 个月时其值为 38.5 mg·h·L-1 ，但在 3 个月中 ，平均 MPA 的谷浓度维持在相同的水平 ，提示 MPA 的谷浓度值不能完全估计总的 MPA 暴露量 ，国外 报道中多以 MPA AUC 值来考察其个体化疗效 。因此 ，不能单纯的以 MPA 的谷浓度值来界定 MMF的有效范围 ，建议增加测定其峰浓度 。有报道提出了 MPA AUC 的治疗窗为 30~60 mg·h·L-1 ，基于几个 PK 研究 ，能确保80% 的患者 AUC 高于30 mg·h·L-1时的 MPA 谷浓度值为至少1.3 μg·mL-1（合并 CsA）或 1.9 μg·mL-1（合并 FK506） 。后来的临床试验研究进一步确认了 MPA AUC 的最低值应为30 mg·h·L-1 。文献报道 MPA 浓度低于 1~2 μg·mL-1 时发生急性排异反应可能性大 ，浓度高于3~4μg·mL-1时出现不良反应的可能性大 。故此 ，临床应以 MPA 的 AUC 值为个体化给药标准 ，建议参考范围为30~60 mg·h·L-1；若监测 AUC 值可行性不大 ，则建议监测 MPA 的血药浓度 ，参考其相关文献 ，建议与 CsA 合用时 ，其值应 > 1.3μg·mL-1 ，与FK506 合用时应 > 1.9 μg·mL-1 。


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二 讨论

Discuss
影响药物 TDM 的因素很多 ，如个体差异 、药物剂型 、给药途径 、生物利用度 、采血时间 、检测方法 、疾病状态 、食物与药物相互作用 、患者的依从性等 。有报道不同的 EDTA-K2 抗凝真空采血管可能会对 CsA 的检测结果产生重要影响 。因此 ，在临床中应制定规范的操作流程 ，采用一致的检测方法和条件 ，行业协会或卫计委应定期组织各医院 TDM 实验室进行室间质量评定 ，从各个环节保证 TDM 的准确性和可比性 ，以利于通过今后工作中积累的病例数据来推测适于我国患者的药物有效浓度范围 。今后应对表 1 中数据进行适当调整 ，并不断规范合理用药 ，提高患者的依从性 。比如 ，对于 VAN 给药方法 ，建议医师对重症感染患者采用首剂负荷剂量 ，美国指南推荐的首剂负荷剂量为 25~30 mg·kg-1 ，以迅速达到理想谷浓度 ，提高治疗效果 。此外 ，虽然调整药物血药浓度在治疗窗内是重要的 ，但是临床的情况很复杂，医师应将患者实际情况 、药物 使用情况与血药浓度监测结果结合起来分析调整给药方案 。



三 小结

Brief
Summary

TDM是体内药物代谢水平最直观的监测指标 ， 是医院药学发展的必然趋势 ，也是开展以患者为中心的临床药学服务手段之一 。随着经济水平的提高 ， TDM 费用纳入国家医保报销范围 ，相信会有更多的患者愿意配合医师监测服用药物的血药浓度 ，进 一步提高其临床治疗效果并减少不良反应 。



【参考文献】

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