抗肿瘤药物TDM检测可有效降低不良反应的发生
发布日期 :
2023-07-22
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随着现代医学模式的转变和新医改步伐的不断推进 ,医院药学出现了划时代的变革 ,从“以药品为中心”向“以患者为中心”的药学服务模式转变过程中 ,临床药师作用凸显 。而近年来 ,肿瘤治疗药物发展迅猛 ,随着大量抗肿瘤药进入医保 ,让肿瘤患者得到实惠且有效的治疗的同时 ,也对临床药学服务带来了新的挑战 。治疗药物监测(TDM)可有效降低肿瘤药物造成的不良反应 ,为肿瘤患者的安全合理用药提供有利保障 。

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我国抗肿瘤药物致临床不良反应依然严峻

2017年WHO的一项调查研究显示 ,约10%的患者在接受医院治疗过程中由于不合理用药等原因而受到伤害 ,药物不合理应用导致的药物伤害已成为全球关注的重要公共卫生问题 。另据2021年《国家药品不良反应监测年度报告》数据 ,我国药品不良反应/事件报告达196.2万份 ,全国药品不良反应报告数量呈逐年递增的趋势 ,在造成不良反应/事件报告涉及的化学药品中 ,排名第1位为肿瘤用药 。
治疗药物监测在临床肿瘤治疗当中具有非常重要的作用 ,通过治疗药物监测技术可给予肿瘤患者最适合的药物和最适合的方案 ,减少不良反应的发生 ,这便是治疗药物监测最根本的作用和意义 。

抗肿瘤药物TDM检测可有效降低不良反应的发生


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什么是治疗药物浓度监测(TDM)?

治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring, TDM)是指在临床进行药物治疗过程中,观察药物疗效的同时 ,定时采集患者的体液(如血清) ,测定其中的药物浓度 ,根据患者的具体情况 ,以药动学和药效学基础理论为指导 ,制定个体化给药方案 ,以提高疗效 、降低不良反应 ,从而达到安全有效的治疗目的,将临床用药从传统的经验治疗模式提升到个体化治疗水平 。


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抗肿瘤药物TDM检测的必要性

抗肿瘤药物之所以要进行 TDM ,首先是因为抗肿瘤药物的治疗指数低 ,安全范围窄 ,用药时容易出现药量不足或过量中毒的现象 。其次 ,血药浓度与药效和毒性的相关性强 ,药时曲线下的面积(AUC)与稳态血药浓度比给药剂量更能反映药效和毒性。第三 ,药效和毒性不宜直接观察和甄别 ,比如化疗药物通常需要服用多个周期才能判断是否有效 ,且某些抗癌药物也有致癌作用等 。第四 ,肿瘤属于重症疾病 ,其给药方案与患者的心 、肝 、肾等脏器的功能水平密切相关 ,其治疗效果将直接决定患者的生存质量甚至预期寿命 。上述特点表明 ,抗肿瘤药物需要密切监测并及时调整血药浓度 ,同时要结合患者自身体征制定个体化的用药方案 ,TDM无疑将发挥重要作用[1] 。
国外肿瘤药学门诊多年的实践已证明药师可以通过门诊提供药学服务发挥减少或减轻不良反应 、提高患者用药依从性 、提高生活质量等作用 。

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常见肿瘤药物TDM临床应用

甲氨蝶呤(MTX)是在肿瘤领域中公认最需要做 TDM 的药物 。临床上监测 MTX 主要用于指导亚叶酸急救 ,但监测时间点及浓度值暂无统一标准 。美国食品药品监督管理局(FDA) 提出: MTX正常清除时 ,CMTX ,24 h大约为10 μmol/L ,CMTX ,48 h大约为1 μmol/L ,CMTX ,72 h<0.2μmol/L ; 同时 ,定义CMTX ,24 h≥50 μmol/L或 CMTX ,48 h≥5 μmol/L为早期延迟排泄 ,CMTX ,72 h >0.2μmol/L或 CMTX ,96 h>0.05μmol/L为延迟排泄[4] 。吴东媛等[5]总结国内普遍参照的 MTX 血药浓度监测标准 ,多数采用的是 CMTX ,24 h≤10μmol/L,CMTX ,48 h≤1μmol/L和 CMTX ,72 h<0.1μmol/L ,还有部分采用的是 CMTX ,44 h ≤1.0μmol·L-1和 CMTX ,68 h≤0.1μmol·L-1 。一项招募了45例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的研究发现[6] ,AUCMTX >1100 μmol·L-1·h 的患者有较高的生存率 。另外如氟尿嘧啶类药物 ,以5-氟尿嘧啶(5-FU) 为代表 。一项40例结直肠癌患者参加的前瞻性临床研究显示[7] ,患者血浆5-FU平均浓度越高 ,其治疗反应和生存率情况越好; 但当 5-FU平均血浆浓度>3000μg·L-1或平均血药浓度×滴注持续时间( C·t)>24 mg·L -1·h 时 ,易出现急性ADR 。此外,针对静脉推注给予5-FU的Mayo方案( 425 mg·m-2 ,2min) ,GUSELLA等[8]推荐 5-FU的 AUC 最佳临界值为596 mg·L-1·min 。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇 、多西紫杉醇 ,以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物 。紫杉醇多用于治疗卵巢癌 、乳腺癌和非小细胞肺癌等 ,临床上的用量大多是基于体表面积计算得来的 ,剂量范围在 135~350 mg·m-2 ,平均稳态血药浓度在0.20~8.45 mg·L -1 ,呈非线性PK特征[11] 。JOERGER等[12]提出 ,血药浓度大于0.05μmol·L-1 的时间( tc>0.05μmol·L -1) 是临床结局的良好预测指标 ,当tc>0.05μmol·L-1>61.4 h时 ,患者的疾病进展时间较长 。多位学者认为[12-13] ,tc>0.05μmol·L-1与中性粒细胞的减少有关 。多西紫杉醇常采用静脉滴注 ,推荐剂量为每3周75 mg·m-2滴注1 h 。

抗肿瘤药物TDM贯穿整个治疗过程 ,其对采血时间 、给药方案的限制对药师提出了更高的要求 ,临床药师必须做好相应的培训沟通工作才能保证数据的准确性 ,对临床提出有意义的用药建议 ,指导临床合理用药 。相信随着化学发光等检测技术的提高 ,专家共识和指南的推荐 ,基础研究和临床研究的进一步深入 ,TDM将会应用于越来越多的抗肿瘤治疗 。


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