伏立康唑治疗药物浓度监测方法如何建立 ？
发布日期 ：
2023-04-06
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近年来深部真菌病发生率呈持续上升趋势 ，患者病情大多严重 ，常危及生命 ，病原菌主要为条件致病真菌 ，如念珠菌和曲霉 。伏立康唑是2002年5月在美国被批准上市的新一代三唑类广谱抗真菌药物 ，由辉瑞公司开发汹 。该药是在氟康唑化学结构基础上 ，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑环部分 ，并增加了1个a一甲基而成 。伏立康唑有口服和注射2种制剂 ，其抗菌谱广 ，是侵袭性曲霉病 、侵袭性念珠菌病以及不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的尖端赛多孢菌病和镰孢菌病的选用药物 。基于大量的l临床证据 ，2008年美国感染病学会(IDSA)制定的曲霉病治疗指南中将伏立康唑列为侵袭性曲霉病的首选药物 。伏立康唑具有良好的药动学特征 ， 呈非线性药动学特性 ，生物利用度高达96％ ，体内分布广泛 ，可透过血一脑脊液屏障 ，组织浓度高 ，经肝酶系统代谢 ，产物经胆汁和尿液排泄 。






伏立康唑主要在肝脏通过细胞色素P450 (CYP450)的同工酶CYP2C19 、CYP2C9 、CYP3A4 进行代谢 ，CYP2C19为主要代谢酶 ，其具有基因多态性 ，导致不同人种 、不同基因型者伏立康唑代谢 差异明显 ，服用相同剂量伏立康唑后血药浓度差异 可能导致不良反应增多或者疗效不佳 。此外 ，伏立 康唑经P450代谢容易发生药物间相互作用 ，可能 由于合并用药改变伏立康唑血药浓度 ，为此国外学者建议条件许可时 ，应及时进行伏立康唑的治疗药 物监测 ，调整给药方案 ，个体化给药 ，以提高伏立康 唑应用的安全性和有效性 。



本研究目的是建立一种快速 、灵敏 、准确的测定伏立康唑血药浓度的分析方法 ，为临床进行该药治疗药物浓度监测(TDM)提供条件 ，并试以该方法测定5例侵袭性真菌病患者的伏立康唑血药浓度 ，探 索此方法在TDM的应用 。


01

方法

精神分裂症是一种慢性且严重的精神疾病 。据世界卫生组织数据 ，世界范围内超过2300万人受到精神分裂症的困扰 ，其主要发病于成年早期 ，其终生患病率约为3.8‰-8.4‰ ，近10年我国区域性精神分裂症的研究数据显示 ，2014年海南省精神分裂症的终生患病率高达13.7‰  。

02

结果

方法特异性

在选定的色谱条件下测得色谱图见图1 ，由图见伏立康唑和内标的保留时间分别为4.1rain和8.3min 。色谱峰峰形良好 ，分离完全 ，空白血浆在伏立康唑和内标出峰处无杂质峰干扰 。

伏立康唑治疗药物浓度监测方法如何建立 ？


分别配制含氟康唑 、卡泊芬净 、甲硝唑 、头孢哌 酮 、头孢呋辛 、罗红霉素 、左氧氟沙星10mg／L的血浆溶液 ，采用与伏立康唑血样相同的处理方法处理后进样 ，所有样品在伏立康唑和内标处均未见干扰峰。


标准曲线与线性范围

伏立康唑血浆浓度和其与内标的荧光检测峰面 积比之间呈良好的线性关系 ，经线性回归 ，得血浆中 测定伏立康唑的标准曲线为Y=0.221X一0.00636 (Y ：伏立康唑与内标的峰面积比值 ；X ：伏立康唑的 浓度) ，回归系数r2=0.9993 。标准曲线线性范围为0.1～50mg／L 。

萃取回收率 、准确度和重复性

计算4个浓度(0.1mg／L 、0.3mg／L 、4mg／L 和40mg／L)伏立康唑缓冲溶液样品和血浆溶液样品中伏立康唑(简称Vori)与内标(简称IS)的峰面积比值 ，每个浓度测定6次平均萃取回收率为 107.6％±1.9％ 。
低 、中 、高3个浓度血浆质控样品 ，同日处理6 次进样 ，Et内测定结果的相对标准差(RSD)为1.9％ ～4.8oA ，日内方法回收率为93.3oA～103.7％ 。低 、中 、高3个浓度的血浆质控样品 。测定6d ， 日间测定结果的相对标准差(RSD)为2.6％～ 6.3％ ，日间方法回收率为87.7％～105.3％ 。萃取 回收率 、日内及日间准确度结果见表1.

伏立康唑治疗药物浓度监测方法如何建立 ？


稳定性考察

(一)储备液放置稳定性伏立康唑储备液一80℃条件下放置3个月后与新鲜配制相同浓度 储备液峰面积比较 ，相对回收率为88.8％ 。放置4 个月后相对回收率迅速下降至71.2％ 。
(二) 血浆样品放置稳定性低 、中 、高3种浓度 的血浆质控样品室温放置0 、3 、6 、9 、12 、24 h后分别 处理分析 。考察伏立康唑血浆样品室温下放置稳定性 。室温放置24h后各浓度的回收率为95.7％～102.3％ ，见表2 。低 、中 、高3种浓度的血浆质控样品处理后在自动进样器中放置0 、3 、6 、9 、12 、24 h进样分析 ，考察 伏立康唑血浆样品处理后放置稳定性 。样品处理后 放置24h测定浓度的回收率为92.7％～101/2％ ，见表2。
(三) 血浆样品冻融稳定性低 、中 、高3种浓度的血浆质控样品 ，在一80℃或一40℃冷冻 ，然后在室温融解 。如此反复冻融3次，考察冷冻后样品稳定性 。一80 。C下3次冻融后的样品回收率为81/0％ '--97/0％ ，一40℃下3次冻融后的样品回收率为 88/3％～98.8％ ，见表2 。


测定患者血浆中伏立康唑浓度

5例肺部侵袭性真菌感染患者 ，男性3例 ，女性2例 ，平均年龄为(55±17)岁 ，平均身高为(169±6) cl'n ，平均体重为(58±15)kg ，病原真菌主要为曲霉 、隐 球菌和念珠菌 。5例患者口服或静脉滴注伏立康唑 100一--180mg ，1日2次 。连续给药14～-31d后 。测得 给药前谷浓度(上一次给药后13.5～17h采血)范围 为0.377～3.596 mg／L ，见表3 。


伏立康唑治疗药物浓度监测方法如何建立 ？

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04

结论

建立的方法准确灵敏 、特异性强 、快速 ，适用于伏立康唑的治疗药物浓度监测和药动学研究 。以该方法测定5例患者血药浓度 ，结果差异大 ，提示应进行伏立康唑治疗药物浓度监测 ，个体化给药实属必要 。




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本文节选自中国感染与化疗杂志2009年3月20日第9卷第2期 武晓捷 ，董晓易 ，陈轶坚 ，张 菁 ，施耀国 ，吴菊芳 ，张婴元。




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