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紫杉醇作用机制与临床应用

紫杉醇具有高度亲脂性 ，不溶于水 ，其血浆蛋白结合率为89％～98％ ，与白蛋白的结合率较高 ，在人体内具有较大的稳态分布容积 ，可达50～650L/m2  。由于紫杉醇的高亲脂性 ，药物进入体内后可迅速通过被动扩散方式进入肝细胞 ，并特异性识别肝细胞的Oatp1a/1b转运蛋白^[4] ，进行肝脏代谢 。随后 ，紫杉醇的代谢物随胆汁进入肠道 ，90％以上经粪便排出体外 ，只有5％左右经过肾脏排泄 。紫杉醇在临床上的给药方式多为按体表面积计算剂量的静脉注射 ，剂量范围135～350mg/m2  ，给药时间主要集中于3h和24h两种 ，平均稳态血药浓度为0.2～8.45mg/L 。早期大量关于紫杉醇在人体内的药动学报告认为紫杉醇的体内分布为二室模型 ，血药峰浓度（cmax）及曲线下面积（AUC）与给药剂量有关 ，其药动学呈现线性特征 。然而 ，随着紫杉醇在临床上的广泛应用 ，发现线性模型无法描述完整的紫杉醇分布曲线 ，其非线性药动学特征日趋明显 。

有文献报道 ，静脉持续给予紫杉醇3h后 ，体内cmax和AUC的数值与输液时间并不成比例增加 ，表现为非线性药动学特征^[5]  。这种现象可能与药物在体内分布广泛 ，细胞膜转运和组织结合达到饱和有关 。国内目前对紫杉醇药动学研究的结果不同 。李苏等^[6]对静脉滴注紫杉醇3 h的血药浓度进行测定 ，结果显示静脉滴注结束时血药浓度为最高 ，最大浓度为10.25mg/L 。而在杨莹等^[7]的研究观察中 ，紫杉醇在静脉滴注10min 时即可达到最大浓度 ，其值为14.39mg/L 。除非线性药动学特征外 ，紫杉醇在体内的代谢也存在较大的个体化差异 ，不同个体间的清除率可相差10倍左右 。已有对群体药动学（Pharmacokinetics ，PK）的研究结果表明 ，紫杉醇在体内的消除受性别 、体表面积 、年龄等因素影响 ，其中紫杉醇在男性体内的消除速率比女性大20％ ，体表面积每增加0.2m2 消除速率则会增加9％ ，而年龄每增加10岁消除速率则会随之增加5％^[8-9] 。此外 ，紫杉醇消除速率与总胆红素的水平成负相关 ，机体每增加10 µmol/L的总胆红素 ，紫杉醇的消除速度降低14％ 。

由于紫杉醇的非线性药动学特征和机体的个体化差异 ，使得紫杉醇疗效难以掌握 ，不良反应的发生也不易控制 。目前 ，对紫杉醇药动学的研究结果还不够统一 ，因此仍需要对紫杉醇进行血药浓度监测和个体化药动学研究 。

TDM是指在药物药动学原理指导下 ，通过运用各种现代分析手段 ，定量分析血液等生物样品中的药物及其代谢物的浓度 ，以探寻血药浓度与疗效和毒性反应的关系 ，进而确定有效的血药浓度范围 。通过该方法可以准确地计算不同患者的药物最佳剂量 ，尽可能减少个体化差异 ，达到提高疗效和减少不良反应的目的 。

目前 ，进行TDM的药物主要包括以下情况 ：治疗指数低 、安全范围窄 、毒性大的药物 ；具有非线性药动学特征和药动学个体差异大的药物 ；需长期预防或治疗应用的药物 ；联合用药时可发生相互作用而致血药浓度变化的药物 。多项研究发现 ，紫杉醇的疗效和不良反应发生与血药浓度和药物暴露时间有密切关系 ，通过剂量调整来增加有效血药浓度的药物暴露时间是提高药物疗效和减少不良反应的有效方法 。目前的研究认为 ，紫杉醇在血浆中呈双向消除 ，分布半衰期为0.04～0.52h ，清除半衰期为3.8～16.5h ，平均稳态药物浓度远远高于体内试验有效抗肿瘤浓度^[10] 。进行紫杉醇的TDM ，可通过系统评估前一周期药物在体内的药动学参数来指导后续治疗时药物的剂量 ，从而科学地实现个体化用药 。

彩神vi生物创新性的研发出紫杉醇检测试剂盒（化学发光免疫分析法） ，可同时检测紫杉醇注射液 ，紫杉醇脂质体 ，紫杉醇白蛋白结合型 ，三种不同制剂类型紫杉醇 ，满足临床患者的检测需求 。同时通过搭载全自动化学发光免疫分析仪 ，便捷 ，快速的实现TDM检测 ，为患者的精准治疗提供TDM解决方案 ，科学的实现个体化用药 。